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【天富注册平台】日本科学家发现新冠病毒全新变异体:能阻碍先天免疫反应导致症状加重

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新冠病毒被称为SARS-CoV-2,是新冠肺炎大流行的病原体,与流感等其它呼吸道病毒相比,它引发微弱的先天免疫反应。5月12日发表在预印本bioRxiv上的一篇论文中,研究人员在细胞培养中发现,一种名为开放阅读框3b (ORF3b)的病毒蛋白能有效阻止I型干扰素的诱导,而后者正是免疫反应的关键。

这篇论文题目为“SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant”。

研究发现,SARS-CoV-2与更具致病性的SARS-CoV的区别之一是其ORF3b基因中存在过早终止密码子,在此,证明了SARS-CoV-2 ORF3b是一种有效的干扰素拮抗剂,它比SARS-CoV同源物更有效地抑制I型干扰素的诱导。

系统发育分析和功能分析显示,来自蝙蝠和穿山甲的SARS-CoV-2相关病毒也编码具有很强的抗干扰素活性的截断的ORF3b基因产物。

此外,对15,000多个SARS-CoV-2序列的分析确定了一个自然变异,在该变异中重新构建了一个更长的ORF3b阅读框。该突变体从2例重症患者中分离得到,进一步增强了ORF3b抑制干扰素诱导的能力。 

因此,研究结果不仅有助于解释新冠肺炎患者干扰素应答较差的原因,而且还说明了一种可能性,即具有扩展ORF3b的天然SARS-CoV-2准种的出现可能会加重COVID-19症状。

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“这种蛋白质显然是一种很好的细胞天然防御的阻滞剂,它与我们在类器官和动物模型以及新冠肺炎患者中看到的情况完全吻合。”纽约西奈山伊坎医学院病毒学家本杰明·特诺弗(Benjamin tenOever)说,“由于ORF3b之类的原因,这种病毒非常擅长于切断和减少干扰素这种关键的抗病毒防御物质的数量,干扰素在减缓病毒感染和抑制进一步复制方面发挥着非常重要的作用,同时你要等待你的T细胞和B细胞进入。”

特诺弗没有参与这一研究,但是发表在《细胞》杂志上的一篇论文中,他的团队描述了先天免疫系统对SARS-CoV-2的反应是多么的令人失望。他提醒道,由于这是一篇发表在预印本bioRxiv上论文,没有经过同行评审,所以你必须要小心谨慎看待,话虽如此,它也很有意义。

基于新冠肺炎和SARS患者的临床报告,东京大学医学科学研究所病毒学家佐藤佳准(Kei Sato)和他的同事们发现SARS-CoV-2的毒性和致病性与导致2003年SARS暴发的冠状病毒SARS-CoV明显不同。“我们只是假设某些病毒基因的功能在它们之间是不同的。” 佐藤在给《The Scientist》的一封电子邮件中写道。 

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为了验证这一观点,研究人员比较了两种冠状病毒的病毒基因长度。他们注意到SARS-CoV-2 ORF3b比它的SARS-CoV同源基因短得多,编码的蛋白质只有22个氨基酸长,而SARS-CoV ORF3b则有154个氨基酸,这要归功于提前终止密码子的存在。该团队还发现,这种短的ORF3b蛋白在SARS-CoV-2最接近的冠状病毒亲戚中保存,这种病毒会感染亚洲和非洲发现的蝙蝠和皮肤粗糙的穿山甲哺乳动物。

先前的研究表明,SARS-CoV ORF3b可以抑制I型干扰素的活化,因此研究人员想测试SARS-CoV-2 ORF3b和相关蛋白是否可以起到同样的作用。 他们在人类细胞中产生了许多ORF3b蛋白,然后用小鼠呼吸道病毒感染了这些细胞,从而在培养物中引起了强烈的免疫反应。 

最能抑制干扰素应答的ORF3b蛋白来自SARS-CoV-2和紧密相关的冠状病毒,还有来自与SARS-CoV相关的蝙蝠病毒的两种蛋白,它们的ORF3b蛋白也较短。 当他们向SARS-CoV ORF3b编码序列中引入过早的终止密码子时,所得到的135个氨基酸的蛋白质在抑制I型干扰素方面比野生型SARS-CoV蛋白质更好。  

佐藤告表示:“起初,老实说,我们只是想象SARS-CoV-2 ORF3b不具备抑制I型干扰素激活的能力,因为它很短。但答案与我们的假设完全相反。令人难以置信的是,一种含有22个氨基酸的蛋白质能够抑制I型干扰素。”

虽然较短的ORF3b蛋白似乎更有助于病毒逃避宿主的免疫反应,但在长度和效力之间并没有线性关系。 当研究小组沿着SARS-CoV-2 ORF3b序列的长度去除过早的终止密码子以在细胞培养中产生长57、79、119和155个氨基酸的蛋白质时,除最长的氨基酸外,所有这些蛋白质比起野生型22-氨基酸ORF3b蛋白,都能够更好地抑制细胞中的干扰素反应。

研究人员还确定,厄瓜多尔至少有两名新冠肺炎患者感染了SARS-CoV-2变异病毒,该变体编码一种56个氨基酸长的ORF3b蛋白。 其中一名患者死亡,但佐藤警告说:“没有直接证据表明此类准物种(编码扩展的ORF3b)具有高致病性。”

纽约特鲁多研究所(Trudeau Institute)的病毒学家普里亚·卢瑟拉(Priya Luthra)说,在培养物中研究病毒蛋白质是有益的,但目前还不清楚阻断ORF3b是否有助于治疗这种疾病。卢瑟拉没有参与这项研究。她补充说,一些新冠肺炎患者会出现强烈的、失调的先天免疫反应,但“关键问题是,究竟是什么导致了患者的这种失调?”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.11.088179v1

https://www.the-scientist.com/news-opinion/sars-cov-2-protein-hampers-innate-immune-reaction-in-vitro-67554

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